The Big Vitamin D mistake

Γράφει ο Δημήτρης Θ. Παπαδημητρίου

MD, MSc, PhD Παιδοενδοκρινολόγος

ΠΕΡΙΛΗΨΗ

Από το 2006, η επίπτωση του διαβήτη τύπου 1 στη Φινλανδία παρουσίασε αρχικά πλατό και στη συνέχεια άρχισε να μειώνεται μετά την απόφαση των αρχών να ενισχύονται τα γαλακτοκομικά προϊόντα με χοληκαλσιφερόλη. Η βιταμίνη D έχει σημαίνοντα ρόλο τόσο στην εγγενή και όσο και στην επίκτητη ανοσία. Πρόσφατα διαπιστώθηκε ένα σοβαρό στατιστικό σφάλμα στην εκτίμηση της συνιστώμενης ημερήσιας διαιτητικής πρόσληψης (RDA) για τη βιταμίνη D. Αναλύοντας εκ νέου τα δεδομένα που χρησιμοποίησε το Institute of Medicine (IOM) διαπιστώθηκε ότι απαιτούνται 8895 IU/ημέρα για να επιτευχθούν επίπεδα ≥50 nmol/L στον ορό στο 97,5%του πληθυσμού. Δεύτερη μελέτη αμέσως μετά, επιβεβαίωσε ότι χρειάζονται 6201 IU/ημέρα για να επιτευχθούν 75 nmol/L και 9122 IU/d για επίπεδα 100 nmol/L. Η μεγαλύτερη μέτα-ανάλυση όλων των δημοσιευμένων μελετών από το 1966 έως και το 2013, έδειξε ότι επίπεδα της 25-υδροξυβιταμίνης D <75 nmol/L δεν επαρκούν για την προστασία της υγείας του πληθυσμού και συνδέονται με υψηλότερη θνητότητα από όλες τις αίτιες, καταρρίπτοντας την θεωρία που είχε υποστηριχθεί στο παρελθόν και συσχέτιζε την θνησιμότητα με τα επίπεδα της βιταμίνης D με U-shape καμπύλη. Δεδομένου ότι επίπεδα βιταμίνης D στον ορό ≥100 nmol / L, μειώνουν τη θνησιμότητα του πληθησμού από όλες τις αιτίες στο 1,0, καλούμε τις αρχές δημόσιας υγείας να ορίσουν ως RDA τουλάχιστον τα τρία τέταρτα των επιπέδων που προτείνει η Endocrine Society Expert Committee ως την ανώτερη καλά ανεκτή δόση. Επομένως οι συνιστώμενες δόσεις θα πρέπει να διαμορφωθούν ως εξής : 1000 IU για παιδιά ηλικίας <1 έτους με εμπλουτισμένη φόρμουλα και 1500 IU για παιδιά που θηλάζουν άνω των 6 μηνών, 3000 IU για παιδιά> 1 έτους και περίπου 8000 IU για νεαρούς ενήλικες και στη συνέχεια. Είναι κρίσιμης σημασίας να γίνουν οι απαραίτητες δράσεις για την προστασία του παγκόσμιου πληθυσμού από ανεπάρκεια βιταμίνης D.

Εισαγωγή

Η επίπτωση του διαβήτη τύπου 1 (T1D) διπλασιάζεται κάθε 20 χρόνια. Στη Φινλανδία, η σύσταση για καθημερινή πρόσληψη βιταμίνης D μειώθηκε σταδιακά από 4000-5000 IU το 1964 σε 400 IU το 1992. Παράλληλα, η T1D αυξήθηκε κατά 350% σε άτομα ηλικίας 1-4 ετών, κατά 100% σε άτομα ηλικίας 5-9 ετών , και 50% σε άτομα ηλικίας 10-14 ετών [1]. Ωστόσο,

από το 2006, μετά την απόφαση των αρχών να ενισχύσουν όλα τα γαλακτοκομικά προϊόντα με χοληκαλσιφερόλη [2], η T1D έχει μειωθεί παράλληλα με την αύξηση της 25-υδροξυβιταμίνης D στον ορό (25 [OH] D). Επιπλέον, η συσχέτιση της υπεριώδους ακτινοβολίας (UV) -B και των επιπέδων της βιταμίνης D με τον T1D και την πολλαπλή σκλήρυνση είναι πλέον σαφής.

Βιταμίνη D και ανοσορρύθμιση

Η βιταμίνη D έχει σημαίνοντα ρόλο τόσο στην εγγενή και όσο και στην επίκτητη ανοσία. Έχει αποδειχθεί ότι η ανακατανομή των ανθρώπινων αυτοαντιδραστικών Τ-κυττάρων κατά την αλληλεπίδραση με δενδριτικά κύτταρα μπορεί να τροποποιηθεί με ένα ανάλογο της 1,25-διυδροξυβιταμίνης D3 [3]. Σε πρόσφατο συνέδριο της ESPE (European Society for Paediatric Endocrinology) στο Παρίσι, σε συνεδρία με τίτλο «Κυτταρική Θεραπεία στον Διαβήτη Τύπου 1» , ο Bart O. Roep [3] ανακοίνωσε την έναρξη κλινικών δοκιμών φάσης 1 στους ανθρώπους το 2016 με το ακόλουθο πρωτόκολλο: δενδριτικά κύτταρα θα απομονωθούν από το περιφερικό αίμα του ασθενούς, καλλιεργήθηκαν με καλσιτριόλη και στη συνέχεια επανεγχύεται σε κοιλιακή ενδοδερμική θέση για να «διδάξει» ότι τα υπόλοιπα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος δεν επιτίθενται πια σε β-κύτταρα. Σε μία μεγάλη μελέτη κοόρτης γεννήσεων, η συχνότητα εμφάνισης T1D μειώθηκε κατά 78% με 2000 IU χοληκαλσιφερόλης ανά ημέρα [4]. Επιπλέον, τα αυτοαντισώματα Τ1ϋ μπορούν να "αρνητικοποιηθούν" με καλσιτριόλη από του στόματος [5]. Τα επίπεδα βιταμίνης D> 100 nmol / L (40 ng / mL με συντελεστή μετατροπής × 2,5) βελτιώνουν την έκκριση ινσουλίνης [6] και εμποδίζουν την καταστροφή των β-κυττάρων με καταστολή της προσκόλλησης και της μετανάστευσης των μακροφάγων μέσω της καθοδικής ρύθμισης του στρες του ενδοπλασμικού δικτυώματος και του υποδοχέα δέσμευσης- [7].

Το στατιστικό σφάλμα στην εκτίμηση της συνιστώμενης διαιτητική πρόσληψη βιταμίνης D

Οι Veugelers και Ekwaru [8], σε μια σωστή ανασκόπηση των δεδομένων που χρησιμοποίησε το Ινστιτούτο Ιατρικής, απέδειξαν ότι απαιτούνται 8895 IU / d για το 97,5% των ατόμων να επιτύχουν τιμές ≥50 nmol / L. Heaney et αϊ. [9] επιβεβαίωσε αυτή τη διαπίστωση, αναφέροντας ότι χρειάστηκαν 6201 IU / ημέρα για να επιτευχθεί η σύσταση της Εταιρείας Ενδοκρινολογίας με 75 nmol / L και 9122 IU / ημέρα για να φτάσει τα 100 nmol / L.

Ποια επίπεδα βιταμίνης D στον ορό πρέπει να στοχεύουμε;

Garland et al. [10] δημοσίευσε τη μεγαλύτερη μετα-ανάλυση που έγινε ποτέ από όλες τις μελέτες που δημοσιεύτηκαν μεταξύ 1 Ιανουαρίου 1966 και 15 Ιανουαρίου 2013 και αφορούσαν τη θνησιμότητα όλων των αιτιών που σχετίζονταν με τον ορό 25 (OH) D, δείχνοντας ότι τα επίπεδα της 25 (OH) D <75 Το nmol / L μπορεί να είναι πολύ χαμηλό για ασφάλεια και να συνδέεται με υψηλότερη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες, καταστρέφοντας την καμπύλη σχήματος U των επιπέδων βιταμίνης D και θνησιμότητας που είχαν αναληφθεί μέχρι τότε.

Πρόσκληση σε αρχές δημόσιας υγείας

Δεδομένου ότι ο κίνδυνος θνησιμότητας σε όλα τα νοσήματα (αυτοάνοσες ασθένειες, μεταβολικό σύνδρομο, διαβήτη τύπου 2, καρκίνο) μειώνεται στο 1,0 με τα επίπεδα βιταμίνης D στον ορό ≥100 nmol / L [10], καλούμε όλες τις αρμόδιες αρχές δημόσιας υγείας να εξετάσουν το ενδεχόμενο χαρακτηρισμού ως συνιστώμενης (δηλαδή το μέσο ημερήσιο επίπεδο πρόσληψης που επαρκεί για την κάλυψη των αναγκών σε θρεπτικά συστατικά όλων σχεδόν των υγιεινών ανθρώπων, προϋποθέτοντας ελάχιστη έκθεση στον ήλιο) τα επίπεδα πρόσληψης που αντιστοιχούν σε αυτά που προτείνει η Επιτροπή Εμπειρογνωμόνων της Ενδοκρινικής Εταιρείας (2011) ως ασφαλείς ανώτερες ανεκτές ημερήσιες δόσεις πρόσληψης για ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο ανεπάρκειας βιταμίνης D (<50 nmol / L): 2000 IU για αυτούς ηλικίας <1 έτους, 4000 IU για άτομα ηλικίας 1-18 ετών και 10 000 ΔΜ για άτομα ηλικίας> 18 ετών.

Δεδομένου ότι χρειάζονται 10 000 IU / d για να επιτευχθούν 100 nmol / L [9], εκτός από τα άτομα με υπερευαισθησία στη βιταμίνη D και επειδή δεν υπάρχουν ενδείξεις ανεπιθύμητων ενεργειών που να συνδέονται με επίπεδα ορού 25 (OH) D <140 nmol / L, αφήνοντας ένα σημαντικό περιθώριο ασφάλειας για προσπάθειες αύξησης της συγκέντρωσης σε πληθυσμό

γύρω στα 100 nmol / L, οι δόσεις που προτείνουμε θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για να φθάσουν το επίπεδο των 75 nmol / L ή κατά προτίμηση 100 nmol / L. Φυσικά, αυτές οι συνιστώμενες δόσεις μπορούν να εξατομικευθούν με βάση τις διατροφικές συνήθειες και τις συνήθειες έκθεσης στον ήλιο και το γεωγραφικό πλάτος της χώρας και μπορούν επίσης να προσαρμοστούν ανάλογα με τον δείκτη μάζας σώματος, την ηλικία και το χρώμα του δέρματος, με παχύσαρκους, ηλικιωμένους και σκουρόχρωμα άτομα που χρειάζονται υψηλότερες δόσεις.

Επεξήγηση της πανδημίας της βιταμίνης D

Ελλειψη

Μόνο το 20% του αποθέματος βιταμίνης D προορίζεται να προέλθει από τη διατροφή. Το υπόλοιπο 80% αναμένεται να παραχθεί στο δέρμα μας από το UV-B του ήλιου. Σε αντίθεση με το πλαίσιο των συστάσεων της δεκαετίας του 1960 από 4000 έως 5000 IU / d για την αποφυγή ραχίτιδας, η διατροφή μας σήμερα είναι κακή σε άγρια ψάρια (χ 10 πλουσιότερη στη βιταμίνη D), άγρια αυγά και φρέσκο γάλα. Τα παιδιά παίζουν και οι άνθρωποι εργάζονται σε κλειστούς χώρους όλη την ημέρα, και ισχυρά αντιηλιακά καλλυντικά χρησιμοποιούνται για την πρόληψη του μελανώματος. Ακόμα και οι ηλιόλουστες χώρες όπως η Ελλάδα παρουσιάζουν υψηλό ποσοστό ανεπάρκειας βιταμίνης D, καθώς η γωνία των ακτίνων του ήλιου από το φθινόπωρο μέχρι την άνοιξη δεν έχει ως αποτέλεσμα επαρκή παραγωγή βιταμίνης D με συνήθη έκθεση στον ήλιο.

Βέλτιστη συμπλήρωση βιταμίνης D

Με το στόχο για βιταμίνη D που ρυθμίζεται στα 100 nmol / L, η δόση, η συχνότητα και η διάρκεια της συμπλήρωσης θα είναι σημαντικοί παράγοντες για τα υγιή άτομα που δεσμεύονται να βελτιστοποιήσουν τη διατροφική τους κατάσταση. Δεδομένου ότι στην περίπτωση της βιταμίνης D, τα επίπεδα του ορού εξαρτώνται από την πρόσληψη τροφής (20%) και την έκθεση στον ήλιο (80%), μια πρακτική προσέγγιση θα ήταν να συστήσει τουλάχιστον τα τρία τέταρτα της ανώτερης ανεκτής δόσης που προτείνει η Ενδοκρινολογική Εταιρεία να λαμβάνεται ως συμπλήρωμα όλο το χρόνο εκτός από περιστάσεις όπως οι διακοπές στις οποίες κάποιος πραγματοποιεί ηλιοθεραπεία. Αυτό μπορεί να μεταφραστεί, για παράδειγμα, σε 1000 IU για παιδιά ηλικίας <1 έτους με εμπλουτισμένη φόρμουλα και 1500 IU για τα άτομα ηλικίας άνω των 6 μηνών που θηλάζουν, 3000 IU για παιδιά> 1 έτους και έως 8000 ΔΜ για τους νέους ενήλικες και με τις μη παιδιατρικές δόσεις προσαρμοσμένες στον δείκτη μάζας σώματος με το δείκτη στόχος ρυθμισμένο στα 100 nmol / L αντί των 50 nmol / L. Ακόμη πιο σημαντικό, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές για την κλινική πρακτική της Εταιρείας Ενδοκρινολογίας, δόσεις μέχρι 1000 IU / d για βρέφη ηλικίας έως 6 μηνών, 1500 IU / ημέρα για βρέφη από 6 μηνών έως 1 έτους, 2500 IU / δ για παιδιά ηλικίας 1-3 ετών , 3000 IU / ημέρα για παιδιά ηλικίας 4-8 ετών και 4000 IU / ημερησίως για ο καθένας άνω των 8 ετών μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια χωρίς ιατρική παρακολούθηση μόνο για την πρόληψη ανεπάρκειας βιταμίνης D, ενώ μπορεί να χρειαστούν υψηλότερες δόσεις για τη διόρθωση της υπογλυκαιμίας.

Σημασία της συμπλήρωσης βιταμίνης D

Μια τέτοια στρατηγική βασίζεται στην επαρκή συμπλήρωση μεταξύ των εγκύων και των θηλαζουσών γυναικών και στην έγκαιρη συμπλήρωση όλων των νεογέννητων πριν από την ορομετατροπή προς τους αυτοάνοστους στόχους. Τα οφέλη για τη γενική κατάσταση της υγείας των ατόμων, εκτός από τα προφανή οφέλη της σκελετικής υγείας, δεν μπορούν να προβλεφθούν πλήρως, αλλά μπορεί να είναι εκπληκτικά μεγαλύτερα από τα αναμενόμενα δεδομένης της επίδρασης της έλλειψης βιταμίνης D στο ίδιο το μεταβολικό σύνδρομο. Βελτιώσεις στην κατάσταση της βιταμίνης D μπορεί να συμβάλουν στη μείωση της επιβάρυνσης του μεταβολικού συνδρόμου στη δημόσια υγεία και των πιθανών μεταγενέστερων συνθηκών υγείας, συμπεριλαμβανομένου του διαβήτη τύπου 2 και των καρδιαγγειακών παθήσεων.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Δυστυχώς, το φάρμακο πήρε πολύ χρόνο για να συνειδητοποιήσει ότι η βιταμίνη D δεν είναι απλώς μια βιταμίνη που εμποδίζει την ραχίτιδα. Για το σκοπό αυτό, μπορεί να επαρκούν 400-600 IU / ημέρα. Ωστόσο, γνωρίζουμε σήμερα ότι η βιταμίνη D είναι μια ισχυρή πυρηνική υποδοχέα-ενεργοποιητική ορμόνη κρίσιμης σημασίας, ειδικά στο ανοσοποιητικό σύστημα. Με τα διαθέσιμα δεδομένα που αναφέρθηκαν παραπάνω, οι προτεινόμενες δόσεις θα ήταν πιθανόν επαρκείς για τη διατήρηση των επιπέδων βιταμίνης D γύρω ή πάνω από 75-100 nmol / L, με σχεδόν μηδενικό κίνδυνο τοξικότητας. Αναμφισβήτητα, χρειάζονται περαιτέρω μελέτες για να αποσαφηνιστεί η βέλτιστη συμπλήρωση της βιταμίνης D, αν και είναι αβέβαιο εάν είναι εφικτό ένα καθολικό συνιστώμενο διαιτητικό επίδομα. Εν τω μεταξύ, απαιτούνται επειγόντως δράσεις για την προστασία του παγκόσμιου πληθυσμού από τις απειλές που προκαλεί η έλλειψη βιταμίνης D.

Βιβλιογραφία

1. Karvonen M, Pitkaniemi J, Tuomilehto J. The onset age of type 1 diabetes in Finnish children has become younger. The Finnish Childhood Diabetes Registry Group. Diabetes Care 1999; 22(7):1066-1070.

2. Makinen M, Simell V, Mykkanen J, Ilonen J, Veijola R, Hyoty H, et al. An increase in serum 25-hydroxyvitamin D concentrations preceded a plateau in type 1 diabetes incidence in Finnish children. J Clin Endocrinol Metab 2014;99(11):E2353-E2356.

3. van Halteren AG, van Etten E, de Jong EC, Bouillon R, Roep BO, Mathieu C. Redirection of human autoreactive T-cells upon interaction with dendritic cells modulated by TX527, an analog of 1,25 dihydroxyvitamin D(3). Diabetes 2002;51(7):2119-2125.

4. Hypponen E, Laara E, Reunanen A, Jarvelin MR, Virtanen SM. Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet 2001;358(9292):1500-1503.

5. Papadimitriou DT, Marakaki C, Fretzayas A, Nicolaidou P, Papadimitriou A. Negativation of type 1 diabetes-associated autoantibodies to glutamic acid decarboxylase and insulin in children treated with oral calcitriol. J Diabetes 2013;5(3):344-348.

6. Riek AE, Oh J, Darwech I, Moynihan CE, Bruchas RR, Bernal-Mizrachi C. 25(OH) vitamin D suppresses macrophage adhesion and migration by downregulation of ER stress and scavenger receptor A1 in type 2 diabetes. J Steroid Biochem Mol Biol 2014;144 Pt A:172-179.

7. Kampmann U, Mosekilde L, Juhl C, Moller N, Christensen B, Rejnmark L, et al. Effects of 12 weeks high dose vitamin D3 treatment on insulin sensitivity, beta cell function, and metabolic markers in patients with type 2 diabetes and vitamin D insufficiency: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Metabolism 2014;63(9):1115-1124.

8. Veugelers PJ, Ekwaru JP. A statistical error in the estimation of the recommended dietary allowance for vitamin D. Nutrients 2014;6(10):4472-4475.

9. Heaney R, Garland C, Baggerly C, French C, Gorham E. Letter to Veugelers, P.J. and Ekwaru, J.P., A statistical error in the estimation of the recommended dietary allowance for vitamin D.

Nutrients 2014, 6, 4472-4475; doi:10.3390/nu6104472. Nutrients 2015;7(3):1688-1690.

10. Garland CF, Kim JJ, Mohr SB, Gorham ED, Grant WB, Giovannucci EL, et al. Meta-analysis of all-cause mortality according to serum 25-hydroxyvitamin D. Am J Public Health 2014;104 (8):e43-e50.